Fue un importante centro de acopio y distribución de bienes antes y después de la Conquista. Con la construcción del convento dominico (terminada hacia 1575) conservó ese carácter y además se convirtió en fuerte centro evangelizador. Resguarda una maravillosa colección de objetos virreinales religiosos y civiles.

El conjunto conventual de Santo Domingo en Yanhuitlán es conocido desde finales del siglo XVI por su arquitectura monumental y su obra pictórica. No obstante, para lograr tan magnífico edificio los frailes que tuvieron a su cargo la construcción atravesaron por diversas dificultades. En 1535 se le otorgó a la orden dominica 12 acres de terreno (casi 50 km²) para catequización y vivienda. Sin embargo, no sería hasta 1545 cuando se inició la cimentación del conjunto, pues en el transcurso de estos diez años se opuso a ello el entonces encomendero Gonzalo de las Casas, así como el cacique Domingo de Guzmán; este último fue sometido a un juicio inquisitorio en 1544 junto con otros principales del pueblo. Posteriormente asumió el cargo de cacique Gabriel de Guzmán, quien dio todas las facilidades a la orden para erigir recinto, tarea que duró 25 años y concluyó en 1570.

A mediados del siglo XVI, Yanhuitlán se convirtió en un centro sericícola (dedicado a la fabricación y producción de seda) de gran importancia para la Corona española. Por ello, y por la ruta de comercio hacia Guatemala, la ciudad se transformó en un punto económico regente. Aunado a ello, fungió como un lugar de estudio y de preparación en la Mixteca.

Los escritos sobre Yanhuitlán fueron más amplios en el siglo XVII. En ellos se lee el crecimiento demográfico y el número de pueblos sujetos a él. Se registran estadísticas de población y asuntos políticos, económicos y tributarios del territorio novohispano con respecto a Yanhuitlán, y señalan que era una república de indios compuesta por familias mixtecas, españolas, mestizas y mulatas, cuya economía se basaba en el comercio de grana y tejidos, además de fungir como cabecera principal de 10 pueblos sujetos.

Durante el siglo XIX, Yanhuitlán no fue referido por ningún cronista o viajero hasta el Porfiriato, cuando, en función del nacionalismo y racionalismo incipientes, se abordaron y describieron temas como geografía, clima, organización comercial, prácticas religiosas y evangelización de los dominicos en el lugar. Luego, en la época posrevolucionaria, entre 1920 y 1930, bajo una nueva política cultural nacionalista, el gobierno concedió mayor apoyo a los rescates, investigación y conservación del patrimonio. Por ello, Alfonso Caso emprendió diversas excavaciones arqueológicas en Oaxaca, así como el análisis de códices mixtecos (Bodley, Salden, Vindobonensis y Yolotepec), lo que dio pie a que investigadores como Wigberto Jiménez Moreno y Salvador Mateos presentaran una edición facsimilar del Códice Yanhuitlán.

El Museo del Ex Convento de Santo Domingo en Yanhuitlán (MESDY) está ubicado en la carretera internacional 190, en el municipio de Santo Domingo Yanhuitlán, Nochixtlán, Oaxaca. Tiene como misión generar espacios de difusión a través de cursos, talleres y exposiciones temporales o permanentes, lo mismo que actividades académicas como coloquios y mesas de análisis que permitan dar a conocer la región de la Mixteca Alta oaxaqueña desde diversos enfoques multidisciplinarios, poniendo énfasis en la conservación del patrimonio paleontológico, arqueológico e histórico.

El MESDY depende de la Secretaría de Cultura y del INAH, a través de su delegación en el estado de Oaxaca. A partir del año 2000 se inició uno de los proyectos más grandes de restauración en Monumentos Históricos del siglo XVI en la Mixteca Alta de Oaxaca, bajo la dirección del arquitecto Juan Urquiaga Blanco, quien de la mano con un equipo de especialistas en la materia, restauró el conjunto conventual de Santo Domingo Yanhuitlán. Dicha obra contó con 13 etapas de intervención para habilitar sus áreas correspondientes, las cuales habían sufrido serios daños estructurales debido al paso del tiempo y a los fenómenos naturales. Aunado a lo anterior, brindó poco más de 250 empleos directos para la región. La inauguración del MESDY tuvo lugar el 18 de septiembre del 2012.

Bajo la dirección de la arqueóloga Celina Pérez Mota, se encuentra organizado en tres áreas sustantivas: difusión, servicios educativos y mantenimiento y seguridad. Dichas áreas difunden, protegen y custodian el inmueble ofreciendo servicios oportunos al visitante.